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小儿脑瘫与神经干细胞移植治疗的探讨
双击自动滚屏 发布者:admin 发布时间:2008-9-9 22:49:19 阅读:3330

      小儿脑性瘫痪(cerebral palsy)是因脑功能障碍引起的以运动障碍及姿势异常为主体的一组症候群。英国矫形外科医生Willian John Little(1810—1894)最早将Cerebral palsy确定为一种疾病纳入医学领域。我国的小儿脑性瘫痪定义为:以妊娠到新生儿之间的各种原因所致的脑的非进行性病变为基础,形成永存的、但可以变化的运动和姿势异常,其症状在2岁之前出现。小儿脑瘫包括:缺血缺氧性脑瘫、产伤造成的脑瘫、外伤性脑瘫、医源性脑瘫以及一些不明原因的脑瘫。脑性瘫痪是目前小儿时期最主要的运动功能伤残疾病,而且多数伴发有智力低下及语言功能障碍。与脑瘫高度相关的危险因素有宫内发育迟缓、新生儿窒息、新生儿颅内出血、新生儿产伤及高胆红素血症、高热惊厥、癫痫发作、坠落伤、车祸伤等。如何有效地防治该类型疾病?人们采用了各种办法和手段:高压氧、神经营养药物、细胞因子、中药、针灸治疗及手术治疗。这些治疗手段对于损伤程度相对较轻的神经细胞有一定的效果,但对于已经完全损伤的神经细胞,治疗效果有限。采用神经组织移植治疗此类疾病,实验证实有效,但存在细胞来源不足,医学伦理学、疗效持续时间短的问题,限制了中枢神经移植治疗脑瘫的进一步研究。神经干细胞的研究和发现为治疗此类疾病带来了希望。

     一、小儿脑瘫机制
     神经系统由神经元和胶质细胞构成。神经系统的功能单位——神经元,在损伤后不可再生,从而严重影响神经功能。神经胶质细胞在神经系统中也有十分重要的功能,在损伤后可以有一定程度的再生,但多数再生的胶质细胞最后形成胶质瘢痕,失去其正常功能。在发育的晚期和出生后早期,神经前体细胞会从SVZ、VZ及海马等神经干细胞密集的区域向嗅球、大脑皮层、中脑等特定部位迁移,到达特定目的地在局部微环境和内在基因调控作用下进一步分化为特定的神经元及周围的少量胶质细胞。因此,脑瘫患儿神经系统神经干细胞和神经前体细胞不可逆损伤的程度最终决定该患儿的预后。
     新生儿脑缺血缺氧的发生率为4/1000,是婴幼儿脑瘫和智力发育延迟的一个主要原因。脑缺血缺氧损伤SVZ的神经前体细胞,使其数目减少和活力下降,从而导致SVZ神经前体细胞的增殖、分化、迁移异常,产生严重的神经系统损害,表现为神经元和胶质细胞的永久性损害。这是引起脑瘫患儿认知和运动功能障碍的重要原因 。围产期缺血缺氧可导致婴幼儿脑白质病变,而脑白质损伤会进一步导致儿童慢性神经功能障碍。在新生儿期尤其是出生后一个月内,脑白质极易因脑缺血缺氧而受损。

     二、神经干细胞基本属性 
     有学者认为,神经干细胞就是指具有分化为神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞等各种细胞的能力,可以自我更新并足以提供大量脑组织细胞的细胞。自我更新和多分化潜能是神经干细胞的两个基本属性。室管膜下层有较为丰富的能终生分裂增殖、自我更新的神经干细胞。对室管膜前下区(anterior subventricular zone,SVZa)神经干细胞进行了较为深入的研究,对神经干细胞增殖、迁移和分化进行了多方面的研究,取得一些有意义的结果 。

     三、神经干细胞具备成为理想供体的一些条件
     1.具备早期胚胎细胞特性,存活率高:在目前神经移植中,普遍存在移植存活率低(约2 ~20%)的问题,严重地影响了脑组织移植的疗效。神经移植的疗效与供体组织的胎龄有着密切的关系。年幼的胚胎组织分裂能力愈强,移植存活率愈高。神经干细胞具有很强的自我增殖能力,移植后可分裂增殖,与宿主细胞发生神经整合,建立稳定的突触联系,成为有功能的替代神经细胞 。
     2.能为中枢神经移植提供大量的细胞源 :神经移植需要大量的移植细胞。如果采用胎脑组织移植,很难在短期内收集移植所需的合适胎龄胎脑,而且受伦理和法律的限制。神经干细胞可在丝裂原信号的刺激下在体外不断分裂增殖,在体外大量扩增。另外有时间选择合法流产的合适胎龄的胎脑作为神经干细胞来源。
     3.可以分化产生神经系统的各种细胞 :神经干细胞来源于神经组织,在一定的体外诱导条件或者合适的体内局部微环境下,诱导分化为病变部位所需的神经系统组成细胞。
     4.便于体外诱导和基因操作:可以采用细胞因子在体外对神经干细胞进行诱导,使其向特定方向分化,或者使其分化到一定阶段(如祖细胞阶段)后再行移植。由于其是分裂增殖细胞,所以适合于进行基因转染等操作,促进其向特定方向分化或者成为某种细胞因子或者药物的携带细胞,具有其独特的优越性。

     四、神经干细胞移植治疗的探索
     1.神经干细胞移植治疗应用于脑缺血缺氧疾病的实验研究:未发育成熟的婴幼儿的脑缺血缺氧的发生率高达4/1000,是脑瘫、癫痫、智力发育迟缓的主要原因之一。神经干细胞和神经前体细胞受影响的程度将影响患儿脑的正常发育,影响脑功能,决定患儿预后最终结果。如果能够及时予以神经干细胞移植治疗,补充由于缺血缺氧而损伤的神经前体细胞,对于患儿的神经功能障碍的改善具有积极意义。动物实验表明:缺血缺氧将损伤SVZ(subventricular zone)的神经前体细胞和神经干细胞,导致SVZ体积明显变小,少突胶质细胞缺失,星形胶质细胞增多,脑室周围白质髓鞘缺失。他们认为SVZ神经干细胞和神经前体细胞对缺血缺氧更敏感,正是围产期脑缺血缺氧而致脑发育不全,引起认知和运动功能障碍。Li等 研究在成年大鼠中风后,室管膜层、室管膜下层和脉络膜丛均有神经干细胞的增殖,而且可以分化为局部的神经组成细胞。移植的外源性神经干细胞可以释放正确的神经递质和周围细胞建立正确的输人、输出联系,恢复认知和神经功能缺陷,而且可以动员自身的干细胞参与病变部位神经重建。神经移植治疗脑缺血缺氧性疾病的效果取决于缺血缺氧程度、移植细胞在移植前后的活力、存活率以及手术技巧等。采用基因工程化神经干细胞,使其能表达特定细胞因子BDNF、NGF等,然后移植到缺血缺氧的脑区,可提高神经干细胞移植的效果 .
    2.神经干细胞移植治疗应用于脑外伤的实验研究 神经元损伤后不可再生,因此脑外伤所造成的神经功能障碍给患儿带来巨大痛苦。神经干细胞的研究发现为解决这一难题带来希望。Tate等采用胚胎14.5 d的GFP标记的FGF2依赖性神经干细胞移植人脑外伤的小鼠模型中,研究发现:FGF2-依赖性神经干细胞可以在局部存活,与周围细胞建立突触。并且可以发生迁移,是一种很有希望的治疗脑外伤的方法。实验表明:成年动物脑外伤后机体本身有一定的代偿能力,所以我们应该加强研究如何促进机体神经干细胞分化,从而促进神经元的代偿性再生。研究证实:移植的神经干细胞能够在脑外伤局部存活,分化成为神经元或者胶质细胞,改善脑外伤后运动功能障碍。神经干细胞和部分胶质前体细胞均可分化产生少突胶质细胞,进一步形成髓鞘,这对于中枢神经轴突脱髓鞘后重新髓鞘包裹有重要的意义。内源性神经前体细胞可作为脑外伤的替代或者补充疗法。

      五、神经干细胞移植治疗存在的问题
     1.神经干细胞移植是异体移植,仍然存在免疫排斥反应,这可能是影响神经干细胞移植疗效持久、稳定的一个主要原因,采用基因修饰改变神经干细胞的免疫原性是一种有希望的手段。
     2.如何促进神经干细胞的快速增殖。对于中枢神经移植来讲,需要在短期内提供大量的细胞,而且最好是同批细胞。体外培养的神经干细胞也存在传代过多后活力下降,生物学性状部分改变的问题。
     3.如何实现神经干细胞的定向诱导分化。通过体外细胞因子诱导培养,促使神经干细胞分化为该类细胞的成体细胞或者其前体细胞。
     4.神经干细胞中枢移植疗效的评价标准。如何评价神经干细胞移植以后患儿的改善情况?移植时机、移植量、移植部位、移植方式等一系列问题均有待于基础和临床学科的共同研究和探讨。
5.如何调控机体自身的神经干细胞增殖、分化和迁移?

     总之,神经干细胞是一种具有广泛应用前景的干细胞,随着其研究的不断深人,神经干细胞将有望作为脑移植的供体细胞以及基因治疗的载体用于临床,对小儿脑瘫的治疗具有重要意义。神经干细胞增殖和定向诱导分化机制的最终阐明,将有赖于分子生物学、发育生物学、临床学科等学科的相互协作和研究方法的进一步完善。

      注意:神经干细胞移植虽然已在我国部分医院实施了手术,但尚处于摸索阶段,尚不能证实其有效性,尚未见权威报道,国外还在研究阶段,并未用于临床。
 
 
 
 
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